Científicos de Stanford identifican la ‘huella digital’ del gen del envejecimiento cerebral

Investigaciones recientes en ratones revelan que a medida que los animales envejecen, los cambios más significativos ocurren en la materia blanca, el tejido responsable de transmitir mensajes por todo el cerebro.

Muchos de nosotros, al llegar a la mediana edad, notamos una disminución de la memoria y las capacidades cognitivas. Sin embargo, los científicos no entienden completamente los cambios moleculares exactos en el cerebro responsables de esto.

Sin embargo, un estudio reciente en ratones reveló que los cambios más significativos tienden a ocurrir en la materia blanca del cerebro, un tipo de tejido del sistema nervioso que es parte integral de la transmisión de señales a través del cerebro. El estudio también examinó dos tratamientos: la restricción calórica y las inyecciones. plasma De ratones jóvenes, que afectan ciertas áreas del cerebro, el plasma parece disminuir el deterioro relacionado con la edad.

Los hallazgos brindan información sobre el deterioro cognitivo del envejecimiento normal, así como la forma en que el envejecimiento contribuye a afecciones neurodegenerativas como enfermedad de alzheimer Enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple.

En muchas enfermedades neurodegenerativas, ciertas áreas del cerebro son más susceptibles al daño, pero los científicos no saben exactamente por qué.

«Vi este estudio como una forma de explicar esta debilidad regional algo enigmática», dijo Tony Weiss-Coray, PhD, profesor de neurología y neurociencias que dirigió el estudio que examinó la expresión génica en diferentes regiones del cerebro del ratón. a medida que maduras.

Wyss-Coray, profesora DH Chen II de Medicina de Stanford y directora de la Iniciativa de Plasticidad Cerebral Phil and Penny Knight en el Instituto de Neurociencia Wu Tsai de Stanford, es la autora principal de un artículo que describe la investigación. Oliver Hahn, anteriormente becario postdoctoral en el laboratorio Wyss-Coray y ahora investigador principal en Calico Life Sciences, es el autor principal del artículo. El artículo fue publicado recientemente en la revista celúla.

Diferentes genes se encuentran en diferentes regiones.

El equipo de investigación tomó muestras de 15 regiones en cada hemisferio del cerebro de 59 ratones hembras y machos de entre 3 y 27 meses de edad. Identificaron y clasificaron los principales genes expresados ​​por las células en cada región del cerebro. Identificaron 82 genes que se encuentran con frecuencia y varían en concentración en 10 o más regiones.

El equipo usó estos genes para desarrollar una puntuación de envejecimiento común, evaluando cómo la actividad de los genes en diferentes regiones del cerebro cambia con la edad.

Los investigadores encontraron que la materia blanca, que se encuentra en lo profundo del cerebro y contiene fibras nerviosas protegidas por mielina blanca, mostró los cambios más tempranos y pronunciados en la expresión génica en ratones de 12 y 18 meses de edad. Según Wyss-Coray, estas ratas son tan viejas, en años de rata, como alguien de cincuenta años.

«No podemos decir definitivamente cómo la expresión génica en la sustancia blanca afecta la memoria y la cognición. Eso requerirá más manipulación genética y trabajo de neurobiología –señala Weiss-Coray–. Pero sí sabemos que la sustancia blanca es el cableado que conecta diferentes regiones del cerebro. juntos.”

Trabajos anteriores han demostrado que el envejecimiento interrumpe el patrón de expresión génica estable en el cerebro, activando genes que regulan la inflamación y la respuesta inmunitaria, y desactivando genes responsables de la síntesis de proteínas y colágeno. La inflamación y la respuesta inmune afectan la integridad de la vaina de mielina, que es la capa aislante alrededor de los nervios responsable de transmitir señales a través del cerebro.

«La materia blanca ha sido un área algo descuidada en la investigación del envejecimiento, que generalmente se enfoca en regiones densas en neuronas como la corteza o el hipocampo», dijo Hahn. «El hecho de que la materia blanca aparezca en nuestros datos como una región de particular susceptibilidad al envejecimiento abre nuevas e interesantes hipótesis».

Pruebas de intervención

Las intervenciones para frenar la mutación genética que conduce al deterioro en regiones específicas del cerebro podrían ser útiles para abordar las enfermedades neurodegenerativas, así como el deterioro general asociado con el envejecimiento.

Durante el estudio, el equipo exploró dos intervenciones, la restricción calórica y las inyecciones de plasma de ratones jóvenes, para evaluar si protegían contra cambios específicos de la región en la expresión génica. Cada intervención comenzó cuando los ratones tenían 19 meses y duró cuatro semanas.

Los investigadores encontraron que la intervención dietética desencadenó la activación de genes asociados con los ritmos circadianos, mientras que la intervención con plasma activó genes involucrados en la diferenciación de células madre y la maduración neuronal que condujo a una reversión selectiva de la expresión génica relacionada con la edad.

«Las intervenciones parecen funcionar en áreas muy diferentes del cerebro y [induce] «Efectos sorprendentemente diferentes», dijo Hahn. «Esto sugiere que existen múltiples regiones y vías en el cerebro que tienen el potencial de mejorar el rendimiento cognitivo en la vejez».

El equipo también examinó los cambios relacionados con la edad en los genes asociados con tres enfermedades neurodegenerativas: la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple, que generalmente afectan áreas específicas del cerebro. La distribución de la expresión de cada gen cambió en animales mayores y se produjo en regiones del cerebro que normalmente no se asocian con un caso específico de neurodegeneración. Este hallazgo podría dar una idea de la gran cantidad de pacientes con enfermedades neurodegenerativas sin un vínculo genético establecido.

El estudio también podría brindar nuevas oportunidades para explorar terapias e intervenciones utilizando datos de expresión génica para centrarse en poblaciones de células propensas al envejecimiento. Los estudios futuros podrían explorar cómo la expresión génica conduce a cambios funcionales en la actividad y estructura neuronal. Wyss-Coray y sus colegas de la Iniciativa Knight for Brain Resilience tienen como objetivo ampliar este trabajo mediante la construcción de atlas genéticos similares del envejecimiento en el cerebro humano.

«Los cambios genéticos individuales observados en el ratón pueden no traducirse directamente en humanos», dijo Wyss-Coray. «Pero creemos que la vulnerabilidad de la materia blanca al envejecimiento también podría».

Referencia: «Atlas del cerebro de ratón envejecido revela materia blanca como focos débiles» por Oliver Hahn, Olden J. Foltz, Mikaya Atkins, Blaine Kedir, Patricia Moran-Losada, Ian H. Goldner, Kristi Monson, Fabian Kern, Robert Palovics, Nanan Lu, Hui Zhang, Ashent Kohr, Jacob Hull, John R Huguenard, Sebastien Groenke, Benoit Lehallier, Linda Partridge, Andreas Keeler y Tony Weiss-Coray 16 de agosto de 2023, disponible aquí. celúla.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.027

investigadores en Universidad de Nueva York Langone Health, la Universidad de Saarland, el Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones, el Instituto Max Planck para la Biología del Envejecimiento, Alkahest y el University College London contribuyeron al estudio.

Este estudio recibió fondos de Phil and Penny Knight Brain Plasticity Initiative, el Consejo Europeo de Investigación, la Sociedad Max Planck, la Fundación Schaller-Nikolich, el Instituto de Neurociencia Wu Tsai y la Fundación Bertarelli, la Fundación Simons, el Fondo para la Cura del Alzheimer, y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. vía Láctea Research Foundation, la Iniciativa Allen de la Asociación Estadounidense del Corazón sobre la Salud Cerebral y el Deterioro Cognitivo y la Fundación Michael J. Fox para la Investigación de la Enfermedad de Parkinson.