resumen: Los investigadores destacaron el papel fundamental de MEIS2 en el desarrollo del cerebro, especialmente en la diferenciación de las neuronas de proyección inhibidoras, que es fundamental para el control del movimiento y la toma de decisiones. Esta proteína, en combinación con DLX5, activa genes específicos que dirigen el desarrollo de estas neuronas.
Una mutación en MEIS2, vinculada a discapacidades intelectuales en pacientes, altera este proceso, lo que subraya la importancia de la proteína en el desarrollo neurológico. El estudio enriquece nuestra comprensión de la coordinación genética detrás de la diversidad de células neuronales y destaca la compleja relación entre la activación genética y el destino neuronal, proporcionando nuevos conocimientos sobre la base genética de los trastornos del desarrollo neurológico.
Hechos clave:
- Función crítica MEIS2: MEIS2, en cooperación con DLX5, activa genes necesarios para el desarrollo de neuronas de proyección inhibidoras, que son necesarias para diversas funciones cerebrales.
- Consecuencias de la mutación: La mutación MEIS2 altera la formación de estas neuronas, contribuyendo a las discapacidades intelectuales observadas en los pacientes afectados, destacando el papel de la proteína en los trastornos del desarrollo neurológico.
- Complejidad de la regulación genética: El estudio arroja luz sobre cómo MEIS2 interactúa con diferentes proteínas en todo el cuerpo para activar conjuntos de genes específicos, lo que ilustra la compleja regulación genética implicada en el desarrollo del cerebro.
fuente: Instituto Max Planck
El desarrollo del cerebro es un proceso altamente coordinado que implica muchos pasos paralelos y secuenciales. Muchos de estos pasos dependen de la activación de genes específicos.
Un equipo dirigido por Christian Mayer del Instituto Max Planck de Inteligencia Biológica ha descubierto que una proteína llamada MEIS2 desempeña un papel crucial en este proceso: activa genes necesarios para la formación de neuronas de proyección inhibidoras.
Estas neuronas son vitales para el control del movimiento y la toma de decisiones. Se ha descubierto que la mutación MEIS2, que se sabe que ocurre en pacientes con discapacidad intelectual grave, altera estos procesos.
El estudio proporciona información valiosa sobre el desarrollo del cerebro y las consecuencias de las mutaciones genéticas.
Las neuronas son un gran ejemplo de relaciones familiares interconectadas. Las células especializadas que forman el cerebro son de cientos de tipos diferentes, y todas ellas se desarrollan a partir de una población limitada de células progenitoras generalizadas: sus “padres” inmaduros. Durante el desarrollo, sólo se activa un conjunto específico de genes en una única célula progenitora.
El momento preciso y la combinación de genes activados determinan el camino de desarrollo que seguirá la célula. En algunos casos, células progenitoras aparentemente idénticas se convierten en neuronas sorprendentemente diferentes. En otros casos, distintos precursores dan lugar al mismo tipo de neurona.
La complejidad es asombrosa y no es fácil de resolver en el laboratorio. Sin embargo, Christian Mayer y su equipo se propusieron hacer precisamente eso (Brain Diversity Research). Junto con colegas de Múnich y Madrid, han añadido otra pieza del rompecabezas a nuestra comprensión del desarrollo neuronal.
Relaciones de células inhibidoras.
Los científicos estudiaron la composición de las neuronas inhibidoras que producen el neurotransmisor GABA, células que se sabe que muestran una amplia gama de diversidad. En el cerebro adulto, las neuronas inhibidoras pueden actuar localmente o pueden extender axones de larga distancia a regiones cerebrales distantes.
Las «interneuronas» conectadas localmente son una parte integral del circuito cortical y conectan recíprocamente las neuronas corticales. Por otro lado, las “neuronas de proyección” de largo alcance pueblan principalmente áreas subcorticales. Contribuyen a un comportamiento motivado, recompensan el aprendizaje y la toma de decisiones.
Ambos tipos, interneuronas y neuronas de proyección, se originan en la misma región del cerebro en desarrollo. Desde aquí, las neuronas recién nacidas migran a sus ubicaciones finales en el cerebro.
Utilizando un método de códigos de barras, Christian Mayer y su equipo siguieron las relaciones familiares entre las células progenitoras y las neuronas inhibidoras jóvenes. Descubrieron que una proteína llamada MEIS2 juega un papel importante cuando una célula precursora “decide” si debe convertirse en una interneurona o en una neurona de proyección: MEIS2 ayuda a la maquinaria celular a activar los genes necesarios para que la célula precursora se convierta en una interneurona. Neuronas de proyección.
Proteína con efecto a largo plazo.
Para promover este desarrollo, MEIS2 trabaja con otra proteína conocida como DLX5. Cuando MEIS2 falta o no funciona correctamente, el desarrollo de las neuronas de proyección se detiene y una fracción mayor de células progenitoras se convierte en interneuronas. Sin embargo, MEIS2 no puede hacer este trabajo por sí solo.
«Nuestros experimentos muestran que MEIS2 y DLX5 deben unirse al mismo tiempo, en las mismas células», explica Christian Mayer.
«Sólo la combinación de los dos activará completamente los genes que impulsan el desarrollo de las neuronas de proyección».
La importancia de este proceso queda subrayada por informes anteriores sobre la variante MEIS2 encontrada en pacientes con discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo. Debido a un pequeño cambio en el gen MEIS2, se produce una proteína ligeramente diferente.
El equipo de Christian Mayer probó esta variante de MEIS2 en sus experimentos y descubrió que no induce genes específicos necesarios para la formación de neuronas de proyección.
“La incapacidad de MEIS2 para activar genes esenciales para la formación de neuronas de proyección puede contribuir a trastornos del desarrollo neurológico, como los observados en pacientes con mutaciones en el gen que codifica esta proteína”, afirma Christian Mayer.
Control complejo por genes.
Intrigados por este descubrimiento, los investigadores investigaron el mecanismo por el cual MEIS2 activa genes específicos de las neuronas de proyección.
«Los pacientes con mutaciones en MEIS2 experimentan una variedad de efectos, como desorganización de los dedos, deterioro del desarrollo del pulmón al cerebro o discapacidad intelectual. A primera vista, estos síntomas no tienen nada en común.
«Esto muestra lo importante que es comprender que los genes suelen tener funciones muy diferentes en diferentes partes del cuerpo».
El genoma contiene millones de elementos reguladores no codificantes, como potenciadores, promotores y aislantes. Estos elementos en realidad no codifican las proteínas en sí, sino que actúan como interruptores, controlando cuándo y dónde se activan y desactivan los genes.
«Los potenciadores, que forman parte del genoma, son como intérpretes en la célula. Si MEIS2 y DLX5 están presentes juntos, se activa un conjunto específico de potenciadores. Es este conjunto específico de potenciadores el que estimula los genes de las neuronas de proyección en el cerebro. Y en otras partes del cuerpo, MEIS2 interactúa con otras proteínas para estimular diferentes conjuntos de potenciadores.
Estudios recientes a gran escala de secuenciación completa del exoma en pacientes han proporcionado una identificación sistemática y altamente confiable de genes de riesgo para trastornos del desarrollo neurológico.
Los estudios futuros que se centren en las interacciones moleculares entre proteínas codificadas por estos genes de riesgo, como MEIS2, allanarán el camino para una comprensión integral de los mecanismos biológicos que subyacen a los trastornos del neurodesarrollo.
Sobre genética y noticias de investigación sobre el neurodesarrollo.
autor: Marius Cervecero
fuente: Instituto Max Planck
comunicación: Marius Breuer – Instituto Max Planck
imagen: Imagen acreditada a Neuroscience News.
Búsqueda original: Acceso abierto.
«La activación del potenciador espacial afecta la identidad de las neuronas inhibidoras durante el desarrollo embrionario del ratón“Por Christian Mayer et al. Neurociencia Natural
un resumen
La activación del potenciador espacial afecta la identidad de las neuronas inhibidoras durante el desarrollo embrionario del ratón
El telencéfalo de los mamíferos contiene varios tipos de neuronas e interneuronas de proyección GABAérgicas, que se originan en la zona germinal de los ganglios basales embrionarios. No está claro cómo la información genética en la zona germinal determina los tipos de células.
Aquí utilizamos una combinación de perturbación CRISPR in vivo, rastreo de linaje y análisis de secuencia ChIP, y mostramos que el factor de transcripción MEIS2 favorece el desarrollo de neuronas de proyección al unirse a regiones potenciadoras en genes específicos de neuronas de proyección durante el desarrollo embrionario del ratón.
MEIS2 requiere la presencia del factor de transcripción homeobox DLX5 para dirigir su actividad funcional hacia los sitios de unión apropiados.
En los precursores de interneuronas, el factor de transcripción LHX6 reprime la activación dependiente de MEIS2-DLX5 de potenciadores específicos de las neuronas de proyección. Mutaciones señorita2 Conduce a una disminución de la activación de potenciadores regulatorios, lo que afecta la diferenciación GABAérgica.
Proponemos un modelo de unión diferencial en el que se unen factores de transcripción. Comunidad de Estados IndependientesLos elementos reguladores definen programas diferenciales de expresión génica que regulan la especificación del destino celular en la eminencia nodal del ratón.
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